Palmitoiletanolamide Ultra Micronizzata – novità 2023

La palmitoiletanolamide (Normast MPS) rappresenta una rivoluzione nel trattamento del dolore per le sue proprietà analgesiche e antinfiammatorie. Si tratta di un efficace analgesico naturale, senza effetti collaterali.  La formulazione ultra-micronizzata di PEA (um-PEA) ha una migliore e maggiore biodisponibilità, che rende obsoleta la formulazione precedente.
La Levo-Acetil-Carnitina (LAC), impiegata per il trattamento del dolore neuropatico nell’uomo, è in grado di causare analgesia mediante up-regolazione dei recettori metabotropici del glutammato di tipo 2 (mGlu2).
Viene ora dimostrata, da A. Ardizzone et All in Effect of Ultra-Micronized-Palmitoylethanolamide and Acetyl-l-Carnitine on Experimental Model of Inflammatory Pain, la migliore efficacia della associazione di um-PEA e LAC in rapporto 1:1 (5 mg/kg).
I risultati hanno mostrato l’azione antinfiammatoria e anti-nocicettiva superiore mostrata dalla somministrazione orale di um-PEA e LAC nel modello di dolore infiammatorio della zampa di ratto.

L’infiammazione e il dolore sono caratterizzati da livelli elevati di interleuchine e prostaglandine. Gli attuali approcci per risolvere l’infiammazione consistono nel prendere di mira, tra gli altri, gli enzimi dei canali ionici, l’epigenetica (ad esempio, la modifica dell’istone), gli RNA (oligonucleotidi antisenso) e i mediatori lipidici. Questi mediatori lipidici possono agire ripristinando l’omeostasi e moderando la sensibilità al dolore attraverso la regolazione del flusso di segnali nocicettivi al sistema nervoso centrale. La palmitoiletanolamide (PEA) ha effetti anti-iperalgesici e antinfiammatori che sono spiegati da diversi meccanismi: l’attivazione sulla superficie cellulare del recettore cannabinoide (CB) 2-like o del recettore orfano G accoppiato a proteine (GPR)-55, o il recettore nucleare della famiglia dei recettori attivati dal proliferatore del perossisoma (PPAR), e il meccanismo di down-regulation dei mastociti (MC) Autacoid Local Inflammation Antagonism (ALIA). Inoltre, un ampio numero di prove mostra l’efficacia dell’acetil-l-carnitina (LAC) nel trattamento della fibromialgia, del dolore neuropatico e di altri tipi di dolore cronico, con un buon profilo di sicurezza e tollerabilità. Provoca analgesia attraverso un meccanismo epigenetico mediato dall’acetilazione di p65/RelA, che è un fattore di trascrizione della famiglia dei fattori nucleari kappa-light-chain-enhancer delle cellule B attivate (NF-kB). Inoltre, il LAC migliora la produzione di fosfolipidi di membrana e agisce sulla sintesi proteica mitocondriale e sull’ossidazione degli acidi grassi non esterificati. Infine, il LAC ha un effetto scavenging dei radicali liberi, migliorando l’attività dei fattori antiossidanti e, in questo modo, protegge le cellule nervose dalla perossidazione lipidica. L’edema della zampa indotto dalla carragenina (CAR) nei ratti rappresenta un modello classico di infiammazione e iperalgesia che è stato ampiamente utilizzato nella valutazione dei farmaci antinfiammatori. Sfortunatamente, le molecole, come la PEA, hanno limitazioni nella biodisponibilità e nella solubilità data la loro grande dimensione delle particelle e la natura lipidica. In campo farmaceutico, la tecnica della micronizzazione è frequentemente utilizzata per migliorare la dissoluzione di farmaci poco solubili in acqua. Ciò comporta una ridotta variabilità dell’assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale e una maggiore velocità di dissoluzione. Lo studio citato, ha analizzato gli effetti di una nuova formulazione contenente um-PEA e LAC somministrati per via orale nell’edema della zampa indotto da CAR, rispetto alle singole somministrazioni di non-m-PEA e um-PEA che sono state somministrate separatamente ma consecutivamente con LAC.
Si è dimostrato che singole somministrazioni di LAC (100 mg/kg) o PEA (100 mg/kg) nella sua forma non micronizzata hanno risultati infruttuosi nel contrastare l’infiammazione sia se somministrate consecutivamente e separatamente.
Mentre una singola somministrazione del composto costituito da um-PEA e LAC 5 mg/kg è stata in grado di regolare l’infiammazione e la nocicezione.

Si è dimostrato così che l’um-PEA è in grado di ridurre il processo infiammatorio già a dosi inferiori rispetto a una dose molto più elevata di non-m-PEA e maggiore attività se associato a LAC.

Presso l’Istituto Olandese per il dolore neuropatico la PEA è stata somministrata con buoni risultati, soprattutto a pazienti con dolori dovuti a ernia, diabete e dopo un ictus, dolori successivi a una lesione alla spina dorsale, a sclerosi multipla e a diverse forme di polineuropatia, fino alla neuropatia a fibre sottili. Come ormai più volte confermato in diversi sistemi cellulari, la PEA viene sintetizzata e rilasciata in seguito a danni attuali o potenziali.
Lo si è dimostrato nei leucociti e nei macrofagi stimolati, nelle cellule epidermiche di topo in seguito a vari tipi di stress, nella cute infiammata o interessata da dolore neuropatico, in neuroni corticali come risposta all’aumento sperimentale della concentrazione intracellulare di calcio e, molto recentemente, nella corteccia cerebrale di topo sottoposta ad ischemia focale.

La palmitoiletanolamide è un integratore alimentare molto efficace ma esiste una possibile introduzione naturale nella dieta?
Una diversa strategia di trattamento potrebbe considerare la funzione delle diete sui livelli endogeni di PEA, poiché il PEA è l’estere tra acido palmitico ed etanolamina. Probabilmente, aumentare l’assunzione di uno di questi due composti attraverso la dieta potrebbe aumentare i livelli della PEA stessa. Il nostro corpo produce acido palmitico endogeno. Vari alimenti possiedono acido palmitico, come gli alimenti ricchi di trigliceridi di grassi animali, vari oli vegetali, come l’olio di semi di cotone o l’olio di palma. È stato dimostrato che non c’è nessun effetto dei tre gruppi di acidi grassi. Nessun effetto sui livelli di PEA nel cervello e nel fegato, così come sulla percentuale di acido palmitico nella composizione degli acidi grassi dei fosfolipidi di massa degli stessi due tessuti, è stato mostrato dopo una settimana di alimentazione di ratti con una dieta ricca di grassi, arricchita con 9,3 -fold con acido palmitico. È stato riscontrato che il grasso alimentare riduce i livelli di PEA nell’intestino tenue (digiuno), inoltre, dopo essere stato alimentato con olio di palma ricco di acido palmitico, anche i livelli di PEA nel digiuno sono diminuiti, ma la diminuzione dei livelli di PEA è stata leggermente inferiore rispetto ad altri NAE. In un altro studio, è stato osservato che una dieta ricca di grassi per otto settimane ha ridotto i livelli di PEA nell’intestino tenue dei topi, ma non dopo 14 settimane di dieta ricca di grassi. Ad oggi, non esistono dati riguardanti l’effetto dell’etanolamina alimentare sui livelli tissutali di PEA o di altri NAE, sebbene sia stato visto che il contributo di un integratore di etanolamina aumenta i livelli nel cervello di fosfatidiletanolamina e anche nei microsomi epatici.
Pertanto si potrebbe ipotizzare che una dieta ricca di grassi diminuisca l’effetto del um-PEA e che solo l’introduzione di questo integratore sia efficace.

I primi studi sulla LAC (Levo-Acetil-Carnitina) si sono concentrati principalmente sulle sue proprietà antiossidanti, e studi più recenti hanno confermato che la sua somministrazione migliora significativamente lo stato ossidativo dell’uomo. Questi risultati sono stati spiegati da una varietà di meccanismi. In primo luogo, la LAC sovraregola i geni coinvolti nella protezione dallo stress ossidativo, come il gene dell’eme ossidasi-1 (HO-1) e alcune altre proteine da shock termico (HSP). HO-1 è una proteina da shock termico controllata da stati infiammatori o pro-ossidanti, produce molecole antiossidanti ed è principalmente associata a malattie delle vie aeree indotte dal fumo. In generale, le HSP sono sovraregolate in risposta a condizioni di stress e in presenza di proteine mal ripiegate e agiscono per ripristinare l’integrità cellulare; sono anche coinvolti nei fenotipi dell’invecchiamento, nel controllo della durata della vita tra le specie e nello sviluppo e nella metastasi del cancro. Altri meccanismi responsabili delle attività antiossidanti della LAC sono i suoi effetti protettivi sul funzionamento mitocondriale, la sua stimolazione dei meccanismi di difesa degli antiossidanti cellulari endogeni e la sua induzione della biogenesi mitocondriale nei tessuti ipossici.

In questo studio è stato testato da Britti D et All in A novel composite formulation of palmitoylethanolamide and quercetin decreases inflammation and relieves pain in inflammatory and osteoarthritic pain models, un nuovo composito, ovvero PEA co-ultramicronizzato con la quercetina antiossidante naturale (PEA-Q), somministrato per via orale in due diversi modelli di dolore infiammatorio mediante l’edema della zampa di carragenina e indotta da monoiodoacetato di sodio (MIA) .
Il trattamento orale con meloxicam è stato utilizzato come parametro di riferimento.
Il trattamento orale con PEA-Q a 10 mg/kg ha ridotto significativamente il volume della zampa a 3, 4, 5 e 6 ore dopo l’iniezione (p= 0,0007, p= 0,0005, p= 0,0250 e p= 0,0029 rispettivamente). Gli stessi risultati sono stati osservati per 20 mg/kg (p<0,0001 in tutti i tempi).
La percentuale di attività antinfiammatoria misurata per 20/Kg è stata del 45% rispetto al Meloxicam 12%.
È stato riportato che la quercetina esercita effetti antidolorifici in diversi modelli di dolore e, in particolare, è in grado di ridurre: (i) l’iperalgesia meccanica indotta da Carragenina, (ii) il dolore neuropatico indotto dalla chemioterapia, (iii) dolore neuropatico diabetico e iperalgesia muscolo-meccanica.

Nello studio di Ashok Agarwal in Role of L-carnitine in female infertility si dimostra che la acetil L-carnitina (LAC), ha immense capacità funzionali per regolare lo stato ossidativo e metabolico del sistema riproduttivo femminile.
La vulnerabilità di questo sistema ai radicali liberi richiede strategie avanzate per combatterli. A tale scopo, la “quasi vitamina” LAC può essere utilizzata singolarmente o in combinazione con altri antiossidanti.
Gli Autori propongono il loro meccanismo di azione nel migliorare la fertilità femminile attraverso le loro azioni integrate sulla riduzione dello stress cellulare, sul mantenimento dell’equilibrio ormonale e sul potenziamento della produzione di energia. Secondo quanto riferito, aiutano la β-ossidazione negli ovociti, mantengono la stabilità della membrana cellulare mediante l’acetilazione dei fosfolipidi e le azioni anfifiliche, prevengono il danno al DNA indotto dai radicali liberi e stabilizzano anche il rapporto acetil Co-A / Co-A per un adeguato accumulo di acetile come fornitura di energia per mantenere la robustezza delle cellule riproduttive.
Concludono che la Levo-Acetil-Carnitina è preferita per le sue migliori proprietà antiossidanti e per il miglioramento dell’approvvigionamento energetico delle cellule.
Questi effetti benefici mostrano una grande promessa nella sua applicazione come opzione terapeutica per le donne che affrontano disturbi dell’infertilità.

Nello studio di Petteri Rinne et All in Palmitoylethanolamide Promotes a Proresolving Macrophage Phenotype and Attenuates Atherosclerotic Plaque Formation gli Autori pubblicano :
La palmitoiletanolamide è un mediatore endogeno degli acidi grassi sintetizzato dai fosfolipidi di membrana dalla N-acilfosfatidiletanolammina fosfolipasi D.
Le sue azioni biologiche sono principalmente mediate dal PPAR-α (recettori attivati dal proliferatore del perossisoma α) e dal recettore orfano GPR55.
La palmitoiletanolamide esercita potenti azioni antinfiammatorie e quindi si indaga nel presente lavoro se possa essere un agente terapeutico nell’infiammazione arteriosa cronica, come l’aterosclerosi.

È stato scoperto che la polarizzazione dei macrofagi primari del topo verso un fenotipo proinfiammatorio riduce l’espressione della N-acil fosfatidiletanolammina fosfolipasi D e la biodisponibilità della palmitoiletanolamide. L’espressione della N-acil fosfatidiletanolamina fosfolipasi D è stata progressivamente ridotta nell’aorta di topi con deficit di apolipoproteina E (ApoE-/-) durante l’aterogenesi. Anche i livelli di mRNA di N-acil fosfatidiletanolamina fosfolipasi D erano sottoregolati nelle placche umane instabili e si associavano positivamente ai marcatori delle cellule muscolari lisce e negativamente ai marcatori dei macrofagi. In secondo luogo, i topi ApoE−/− sono stati alimentati con una dieta ricca di grassi per 4 o 16 settimane e trattati con veicolo o palmitoiletanolamide (3 mg/kg al giorno, 4 settimane) per studiare gli effetti della palmitoiletanolamide su precoci e prestabiliti aterosclerosi. Il trattamento con palmitoiletanolamide ha ridotto le dimensioni della placca nell’aterosclerosi precoce, mentre nell’aterosclerosi prestabilita, la palmitoiletanolamide ha promosso segni di stabilità della placca, come evidenziato dal ridotto accumulo di macrofagi e dalle dimensioni del nucleo necrotico, dall’aumento della deposizione di collagene e dalla sottoregolazione dei marcatori di macrofagi di tipo M1. Meccanicisticamente, abbiamo scoperto che la palmitoiletanolamide, attivando GPR55, aumenta l’espressione del recettore della fagocitosi MerTK (proto-oncogene tirosina-proteina chinasi MER) e migliora l’efferocitosi dei macrofagi, indicativa delle proprietà di risoluzione.
Il presente studio dimostra che la um-PEA protegge dall’aterosclerosi promuovendo un fenotipo antinfiammatorio e proresolvente dei macrofagi lesionali, rappresentando un nuovo approccio terapeutico per risolvere l’infiammazione arteriosa.